首个分子胶数据库！加速靶向蛋白降解技术的发展

一、什么是分子胶降解剂？

分子胶降解剂（Molecular Glue Degraders, MGD）是一类小分子化合物，可通过诱导 E3 泛素连接酶与目标蛋白（底物蛋白）形成三元复合物，触发目标蛋白泛素化及后续的蛋白酶体降解。MGD 通常为单价分子，分子量小于 500 Da，符合 Lipinski 五原则。这种特性使其在口服吸收和细胞膜渗透性方面更具优势，尤其适合靶向治疗中枢神经系统疾病。与传统蛋白抑制剂不同，MGD 通过“降解”而非“抑制”机制发挥作用。该机制使其能够靶向传统药物难以作用的“不可成药”蛋白（如转录因子和支架蛋白），为治疗癌症、炎症性疾病和神经退行性疾病等提供了新的可能。

然而，分子胶降解剂的发现与理性设计面临显著挑战。研究表明，其作用依赖于复杂的蛋白-蛋白相互作用，难以设计和预测。不同于 PROTAC 相对模块化的设计策略，目前 MGD 的发现往往依赖高通量筛选或偶然发现。例如，沙利度胺（thalidomide）及其衍生物的分子胶作用直到临床应用多年后才被揭示。尽管近期通过化学筛选和多组学分析取得了一定进展，MGD 的理性设计仍然十分苦难。

二、MolGlueDB数据库的介绍

从网站内容上来看，该数据库收录了以下内容：

• 数据规模：1523个MGD、103种靶点、28种招募蛋白（E3连接酶）。

• 数据类型：包括分子结构、降解活性、计算得到的理化性质（如分子量、clogP、tPSA）、蛋白质组学数据和蛋白降解数据。

• 功能特性：

• 高级筛选器：支持根据研发进度、靶点、招募蛋白、活性、药效团类型、母核类型、降解子类型、三元复合物结构信息等进行精细筛选。

• 搜索功能：支持通过分子ID、代号、SMILES字符串、靶点或结构编辑器进行子结构搜索。

• 收录标准：

• 传统单价/双价MGD：可诱导E3泛素连接酶与底物蛋白形成三元复合物，进而引发多聚泛素化及降解作用；

• 无降解活性候选分子：此类分子虽无法诱导底物降解，但其保留有价值的构效关系（SAR）信息，故作为MGD设计的潜在骨架纳入数据库具；

• 具有分子胶脱靶效应的PROTACs：例如某些招募CRBN的PROTACs导致脱靶底物（GSPT1、IKZF1）的泛素化及降解；

• 非降解型分子胶计划在未来版本加入。

结语

网站显示，MolGlueDB自2025年1月上线，是全球首个分子胶数据库。它的出现会引发该领域研究人员的高度关注。数据库不仅为研究人员提供了强大工具，同时会推动基于AI的分子胶药物设计。期待MolGlueDB持续更新，不断取得突破，助力新药研发，造福全球患者。

数据库网址：https://www.molgluedb.com/

关键引文

- [Molecular Glues: The Adhesive Connecting Targeted Protein Degradation to the Clinic](https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.biochem.2c00245)

- [Anticancer sulfonamides target splicing by inducing RBM39 degradation via recruitment to DCAF15](https://www.science.org/doi/10.1126/science.aal3755)

- [Structural basis of indisulam-mediated RBM39 recruitment to DCAF15 E3 ligase complex](https://www.nature.com/articles/s41589-019-0411-6)

- [Selective CK1α degraders exert antiproliferative activity against a broad range of human cancer cell lines](https://www.nature.com/articles/s41467-024-44698-1)

- [Rational discovery of molecular glue degraders via scalable chemical profiling](https://www.nature.com/articles/s41589-020-0594-x)

- [Summary of Molecular Glues Approved or in Clinical Trial](https://www.biochempeg.com/article/350.html)

- [Discovery of CRBN-dependent WEE1 Molecular Glue Degraders from a Multicomponent Combinatorial Library](https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.05.04.592550v1.full)

- [Structural rationalization of GSPT1 and IKZF1 degradation by thalidomide molecular glue derivatives](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10034078/)

- [Advances in molecular glues: exploring chemical space and design principles for targeted protein degradation](https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1359644624003301)

- [MolGlueDB - Molecular glue (MG)](https://www.molgluedb.com/)

（转载：医药速览）